Тирозинкіназа

Що таке тирозинкіназа?

Тирозинкіназа - це специфічна група ферментів, які функціонально віднесені до білкових кіназ з біохімічної точки зору. Протеїнкінази зворотно переносять (можливість зворотної реакції) фосфатні групи до групи ОН (гідроксильної групи) амінокислоти тирозину. Фосфатна група переноситься в гідроксильну групу тирозину іншого білка.

За допомогою цього описаного оборотного фосфорилювання тирозинкінази можуть вирішально впливати на активність білків і, отже, відігравати важливу роль у шляхах передачі сигналу. Особливо терапевтично, наприклад, в онкології функція тирозинкіназ використовується як мішень для лікарських засобів.

Завдання та функції

Спочатку тирозинкінази слід розділити на мембранно-зв’язані та немембранно-зв’язані тирозинкінази, щоб зрозуміти, як вони функціонують.
Зв’язані з мембранами тирозинкінази можуть мати власну активність протеїнкінази, функція кінази активується як частина рецепторного комплексу на клітинній мембрані.В іншому випадку мембранно-зв’язані тирозинкінази можуть бути функціонально пов’язані з рецепторним комплексом, але не можуть бути безпосередньо локалізовані в ньому. Тирозинкіназа і рецептор створюють зв’язок, за допомогою якого через рецептор передається певний сигнал до кінази.

У випадку тирозинкінази, яка не пов’язана з мембраною, вона знаходиться або в цитоплазмі, або в ядрі клітини. Можуть бути названі різні приклади тирозинкіназ залежно від конструкції конструкції з пов’язаною функцією. Прикладами мембранно-зв’язаних тирозинкіназ є рецептори інсуліну, рецептор EGF, рецептор NGF або рецептор PDGF. Це показує, що сигнальні каскади за допомогою тирозинкіназ є життєво важливими процесами в організмі людини.
Викид інсуліну з підшлункової залози у зв'язку з прийомом їжі регулюється за допомогою рецептора інсуліну. Рецептор EGF має специфічні сайти зв'язування для кількох лігандів, серед яких варто згадати EGF або TNF-альфа. Як білковий ліганд, EGF (епідермальний фактор росту) відіграє видатну роль як фактор росту (проліферація та диференціація клітин). ФНП-альфа, навпаки, є одним з найпотужніших маркерів запалення в організмі людини і відіграє важливу діагностичну роль у діагностиці запалення.
PDGF, у свою чергу, є фактором росту, що виділяється тромбоцитами (тромбоцитами крові), що викликає закриття рани і, згідно з сучасними дослідженнями, також сприяє розвитку легеневої гіпертензії.
Прикладами немембранних тирозинкіназ є ABL1 та кінази Януса.

В принципі, каскад сигналів з певною інформацією завжди протікає однаковим стереотипним чином у випадку тирозинкінази. По-перше, відповідний ліганд повинен зв’язуватися з рецептором, який зазвичай знаходиться на поверхні клітин. Зазвичай цей зв'язок встановлюється за допомогою конгруентної білкової структури ліганду та рецептора (принцип блокування та ключа) або за допомогою зв'язування з певними хімічними групами рецептора (фосфатними, сульфатними групами тощо). Зв’язок змінює білкову структуру рецептора. Зокрема, у випадку тирозинкіназ, рецептор утворює гомодимери (дві однакові білкові субодиниці) або гетеродимери (дві різні білкові субодиниці). Така так звана димеризація може призвести до активації тирозинкіназ, які, як уже зазначалося вище, розташовані безпосередньо в рецепторі або на цитоплазматичній стороні (спрямованій у внутрішню сторону клітини) рецептора.

Активація пов'язує гідроксильні групи залишків тирозину рецептора з фосфатними групами (фосфорилювання). Це фосфорилювання створює місця розпізнавання внутрішньоклітинних локалізованих білків, які згодом можуть зв’язуватися з ними. Вони роблять це за допомогою певних послідовностей (домени SH2). Після зв’язування з фосфатними групами в ядрі клітини спрацьовують дуже складні сигнальні каскади, що в свою чергу призводить до фосфорилювання.

Слід зазначити, що на активність білків можна впливати в обох напрямках за допомогою фосфорилювання тирозинкіназами. З одного боку, вони можуть бути активовані, але з іншого боку вони також можуть бути деактивовані. Видно, що дисбаланс активності тирозинкінази може призвести до надмірної стимуляції процесів, пов’язаних із фактором росту, що в кінцевому рахунку дозволяє клітинам організму розмножуватися та дедиференціюватися (втрата клітинного генетичного матеріалу). Це класичні процеси розвитку пухлини.
Дефектні регуляторні механізми тирозинкіназ також відіграють вирішальну роль у розвитку цукрового діабету (рецептора інсуліну), артеріосклерозу, легеневої гіпертензії, деяких форм лейкозу (особливо ХМЛ) або недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ).

Дізнайтеся все про тему тут: Пухлинні захворювання.

Що таке рецептор тирозинкінази?

Рецептор тирозинкінази є рецептором на основі мембрани, тобто рецептором, закріпленим у клітинній мембрані, Структурно це рецептором з трансмембранним комплексом. Це означає, що рецептор витягує всю клітинну мембрану, а також має поза- і внутрішньоклітинну сторону.
Специфічний ліганд зв'язується з рецептором на позаклітинній стороні, альфа-субодиницею, тоді як каталітичний центр рецептора розташований на внутрішньоклітинній стороні, на субодиниці β. Каталітичний центр являє собою активну область ферменту, де відбуваються специфічні реакції.
Як вже зазначалося вище, структура рецептора зазвичай складається з двох білкових субодиниць (димерів).

Наприклад, у випадку рецептора інсуліну дві альфа-субодиниці зв'язують ліганд інсуліну. Після зв’язування лігандів фосфатні групи (так зване фосфорилювання) зв’язуються зі специфічними залишками тирозину (гідроксильними групами). Це генерувало активність тирозинкінази рецептора. Далі подальші субстратні білки (наприклад, ферменти або цитокіни) всередині клітини можуть бути активовані або інактивовані за допомогою оновленого фосфорилювання, впливаючи тим самим на проліферацію та диференціацію клітин.

Що таке інгібітор тирозинкінази?

Так звані інгібітори тирозинкінази (також: інгібітори тирозинкінази) - відносно нові препарати, які можуть бути використані для спеціального лікування дефектної активності тирозинкінази. Вони класифікуються як хіміотерапевтичні засоби та походять з кінця 1990-х - початку 2000-х років. Їх можна класифікувати на різні покоління і застосовувати при лікуванні злоякісних захворювань.

Функціонально специфічні процеси можна запобігти незбалансованою активністю тирозинкінази. В принципі, тут можливі чотири різні механізми дії. На додаток до конкуренції з АТФ, можливе також зв'язування з фосфорилюючою одиницею рецептора, субстратом або алостерично поза активним центром. Ефект інгібіторів тирозинкінази викликається зв'язуванням з рецептором EGF та подальшим пригніченням ферментативної активності тирозинкіназ.

Що стосується історії хвороби, відкриття активного інгредієнта іматинібу як інгібітора тирозинкінази досягло видатних позицій. Він застосовується спеціально при хронічному мієлоїдному лейкозі (ХМЛ), де він пригнічує активність тирозинкінази, яка патологічно створюється злиттям хромосом (Філадельфійська хромосома злиттям 9 і 22 хромосом).
За останні роки було розроблено кілька інших інгібіторів тирозинкінази. На сьогоднішній день друге покоління містить близько десяти інгібіторів тирозинкінази.

Детальніше про тему читайте тут:

• Цільова хіміотерапія інгібіторами тирозинкінази
• Хронічний мієлоїдний лейкоз.

Для яких показань вони використовуються?

Інгібітори тирозинкінази застосовуються при різних злоякісних захворюваннях. Іматиніб застосовується, зокрема, при хронічному мієлоїдному лейкозі. Іншими можливими способами використання є недрібноклітинний рак легенів (НМРЛ), рак молочної залози та рак товстої кишки.

Через дуже селективний механізм атаки інгібіторів тирозинкінази вони зазвичай переносяться краще, ніж звичайні хіміотерапевтичні засоби. Проте тут також слід детально очікувати побічних ефектів.

Дізнайтеся більше про: Рак легенів.